טיפולים כימוטרפיים
ניתן להבחין בין מספר סוגים של טיפולים כימוטרפיים.
הטקסנים – מתערבים באופן ההתחלקות של התאים הסרטניים. כדוגמת טקסול, טקסוטר, אברקסאן.
האנתראציקלינים – פוגעים בחומר הגנטי של התאים הסרטניים. לדוגמא: אדריאמיצין, דוקסיל.
טיפולים מבוססים פלטינום - קרבופלטין, ציספלטין, נדפלטין (לא נמצא בשימוש בארץ)
טיפולים אימונוטרפיים
ג'מפרלי (דוסתרלימב) - תרופה לטיפול בסרטן רירית הרחם
ג'מפרלי (דוסתרלימב) הינה תרופה השייכת לקבוצת טיפולים הנקראת אימונותרפיה, אשר מטרתם לסייע למערכת החיסון של המטופל, לפעול ולהשמיד את תאי הסרטן בגופו. תרופת ג'מפרלי אושרה באפריל 2021 ע"י הרשויות הרגולטוריות בארה"ב ובאירופה לטיפול בנשים עם סרטן רירית רחם מסוג dMMR/MSI-H, בשלב מתקדם או אשר מחלתן התקדמה לאחר טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום.
כיצד פועלת התרופה?
מערכת החיסון מורכבת ממגוון סוגי תאים אשר מטרתם העיקרית הינה לזהות ולהילחם בפולשים זרים החודרים לגופנו. בנוסף לתפקיד זה, תאי מערכת החיסון מסוגלים גם לזהות ולהשמיד תאים לא תקינים שנוצרים בגופנו ובכך למנוע התפתחות של מחלת הסרטן. למרות קיומה של מערכת זו, תאי הסרטן מצליחים לעיתים לפתח מנגנוני התחמקות מאותם תאי מערכת החיסון וע"י כך תאים אלה אינם מושמדים והם ממשיכים להתחלק ולהתרבות.
אחד ממנגנוני ההתחמקות שבו "משתמשים" תאי הסרטן בכדי למנוע את השמדתם ע"י מערכת החיסון, נקרא אימנו-צ'קפוינט immune checkpoint)), מנגנון זה הינו מנגנון בקרה טבעי הנועד למנוע השמדה שגויה של תאים (תאים אשר מצד אחד מזוהים ע"י מערכת החיסון כתאים לא תקינים אך מצד שני אינם באמת מיועדים להשמדה). מנגנון זה מופעל בעזרת ביטוי חלבון ע"ג התא (חלבון הקרוי PD-L1) אשר נקשר לחלבון שנמצא ע"ג תאי T (חלבון הקרוי PD-1). כאשר שני חלבונים אלו נקשרים אחד לשני, מופעל מנגנון אשר מנטרל את פעילות תא הT ומונע ממנו להשמיד את התא שמבטא את חלבון PD-L1. כאמור, חלק מתאי סרטן "מצליחים" לצבור שינויים גנטיים (מוטציות) אשר יאפשרו להם לבטא את החלבון הזה ובכך למנוע את השמדתם ע"י מערכת החיסון.
תרופת דוסתרלימב הינה תרופה המורכבת מנוגדן חד-שבטי המכוון כנגד חלבון ה PD-1. כאשר הנוגדן בתרופה נקשר לחלבון זה הוא מונע ממנו להיקשר לחלבון PD-L1 המוצג ע"ג תאי הסרטן, ובכך תאי הסרטן אינם מצליחים לנטרל את פעילות מערכת החיסון והם מושמדים.
במחקרים קלינים שונים התברר שטיפולי אימונותרפיה מסוג אימנו-צ'קפוינט יעילים במיוחד בתאי סרטן אשר מכילים מרקר גנטי שנקרא dMMR/MSI-H. קבוצה זו של נשים, אשר תאי הסרטן שלהם מוגדרים כ dMMR/MSI-H הינן בעלות סיכוי גבוה יותר להגיב לטיפולים אלו ולמנוע את התקדמות המחלה.
אופן הטיפול
תרופת ג'מפרלי ניתנת בעירוי תוך ורידי במינון של 500 מ"ג במרווחים של 3 שבועות למשך 4 מחזורי טיפול. לאחר מכן, החל מהמחזור החמישי, תדירות הטיפול משתנה והמינון הינו 1000 מ"ג במרווחים של 6 שבועות עד התקדמות המחלה או תופעות לוואי המצריכות הפסקת טיפול.
מתן מרווח זה של 6 שבועות בין כל טיפול נקבע ע"פ מחקרים קליניים בכדי לאפשר שמירה על איכות חיי המטופלות (ע"י הימנעות מביקורים תכופים בבתי החולים), תוך שמירה על יעילות הטיפול.
אינדיקציה
באפריל 2021 ג'מפרלי אושר ע"י הרשויות רגולטוריות בארה"ב ובאירופה, והחל מינואר 2022 גם מאושר על ידי הרשות הרגולטורית בישראל ונמצא בסל הבריאות עבור טיפול בנשים עם סרטן רירית רחם מתקדם או חוזרני מסוג dMMR/MSI-H אשר נכשלו בטיפול עם כימותרפיה מבוססת פלטינום.
תופעות הלוואי
תופעות הלוואי השכיחות ביותר (בכל דרגה) שנצפו בזמן הטיפול עם דוסתרלימב (תופעות שנצפו לפחות ב10% מהמטופלות) הינם: עייפות, שילשולים, בחילות ואסטניה.
תופעות הלוואי בדרגה 3 ומעלה, השכיחות ביותר שנצפו היו: אנמיה, עליה באנזים אלאנין טרנסאמינז (ALT) , עלייה באנזים עמילאז ושילשולים.
בנוסף לתופעות הלוואי אלו, בטיפולי אימונותרפיה ייתכנו גם תופעות לוואי מקושרות למערכת החיסון. תופעת הלוואי מסוג זה, אשר נצפתה בשכיחות הגבוהה ביותר בשימוש עם דוסתרלימב היא היפותירואידיזם. 8.6% מתוך כלל המטופלות שטופלו עם דוסתרלימב הפסיקו טיפול עקב תופעות לוואי מקושרות לטיפול.
ג'מפרלי (דוסתרלימב) - מחקרים קליניים עיקריים
מחקר GARNET הינו מחקר קליני פאזה 1 (ללא זרוע השוואתית) אשר בדק את היעילות והבטיחות של דוסתרלימב בנשים עם סרטן רירית רחם מתקדם או חוזרני שנכשלו בטיפול כימותרפי מבוסס פלטינום. המחקר גייס 153 נשים עם סרטן רירית רחם חיוביות למרקר dMMR/MSI-H ו161 נשים עם סרטן רירית רחם ללא המרקר (נקרא MMRp/MSS).
נשים אלו קיבלו דוסתרלימב 500 מ"ג כל 3 שבועות למשך 4 מחזורים, ולאחר מכן, 1000 מ"ג כל 6 שבועות עד התקדמות המחלה או עד הופעת תופעות לוואי המצריכות הפסקת טיפול.
את תוצאות המחקר ניתן לראות באבסרקט שפורסם בכנס ESMO_ספטמבר 2022
מחקר RUBY הינו מחקר קליני פאזה 3, דאבל-בליינד, רב מרכזי, המחולק לשני חלקים, אשר בחן את השימוש בדוסתרלימב בשילוב כימותרפיה מול פלסבו בשילוב עם כימותרפיה בנשים עם סרטן רירית רחם ראשוני מתקדם (שלב 3 ו4) או בסרטן חוזר. מטרות המחקר הראשוניות שנקבעו הן PFS ו OS ומטרות המחקר השניוניות כללו בין היתר ORR, DCR ו DOR.
המטופלות בחלק הראשון של המחקר חולקו באופן אקראי 1:1 לזרוע טיפול בדוסתרלימב משולב כימותרפיה (דוסתרלימב 500 מ"ג + קרבופלטין AUC 5 mg/mL/min + פקליטקסל 175 מ"ג למטר רבוע) או לזרוע טיפול עם פלסבו משולב כימותרפיה (קרבופלטין AUC 5 mg/mL/min + פקליטקסל 175 מ"ג למטר רבוע), כל שלושה שבועות למשך 6 סבבים. לאחר 6 סבבים המטופלות בזרוע הראשונה טופלו בדוסתרלימב 1000 מ"ג ובזרוע השניה טופלו בפלסבו, כל 6 שבועות למשך 3 שנים עד התקדמות המחלה או טוקסיות. בשתי הזרועות גוייסו נשים עם סרטן רירית רחם חיוביות למרקר dMMR/MSI-H ונשים עם סרטן רירית רחם ללא המרקר (MMRp/MSS). במחקר השתתפו 494 נשים כאשר 245 נשים גויסו לזרוע של דוסרלימב בשילוב עם כימותרפיה ו249 נשים בזרוע של פלסבו בשילוב עם כימותרפיה. בנוסף, במחקר זה גוייסו נשים עם היסטולוגיות מגוונות הכוללות קרצינוסרקומה (10%) וסירוס קרצינומה (20%).
את תוצאות החלק ראשון של המחקר ניתן לראות באבסרקט שפורסם בכנס ESMO_מרץ 2023
טיפול בקיטרודה
למטופלות סרטן רירית הרחם שמבטאות MMR-d (בסל הבריאות החל מקו טיפול שני)
למטופלות סרטן רירית הרחם שמבטאות MMR-p הטיםפול ניתן בשילוב עם לנבימה (לנבטיניב)
למטופלות סרטן צוואר הרחם שמבטאות PD-L1 (או CPS) החל מקו ראשון בשילוב כימוטרפיה - ניתן במסגרת סל הבריאות החל משנת 2023.
טיפולים ביולוגיים
טיפול באווסטין - גידולי סרטן מפתחים לעצמם מערכת כלי דם ענפה כדי שיוכלו להתפתח ולשרוד. מעכבי אנגיוגנזיס מתערבים בהתפתחות כלי דם אלו, ובכך מונעים מהגידול את אספקת הדם, החמצן ומרכיבים נוספים להם הוא זקוק להתפתחותו.
מעכבי PARP
פארפ הוא חלבון המצוי בתוך התאים והמסייע בתיקון נזקי דנ"א (DNA). תאי סרטן נושאים פגם בדנ"א וזקוקים לאספקת פארפ לתיקון הפגם. התרופות מסוג מעכבי פארפ חוסמות את אספקת חלבוני הפארפ לתאי הסרטן ומונעות את תיקון הפגמים בגרעין התאים. בכך הן מעודדות את הרג תאי הסרטן ואת עצירת התפתחות הגידול או הקטנתו.
